CRITERI DI SCELTA DELLE VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEGLI ANALGESICI OPPIOIDI

dott.ssa A. DE LUCA, dott.ssa F. VIGNOTTO

UNITA’ OPERATIVA DI TERAPIA ANTALGICA E CURE PALLIATIVE

Primario prof. M. MARITANO

AZIENDA OSPEDALIERA S. GIOVANNI BATTISTA di TORINO

La valutazione dell’efficacia della terapia antalgica è fornita dalla :

Ø efficacia nel controllo del dolore nel tempo,

Ø riduzione, per quanto possibile, degli effetti collaterali indesiderati.

La risposta clinica agli analgesici oppioidi dipende da alcune variabili farmacologiche (biofarmaceutiche, farmacocinetiche, farmacodinamiche), le quali non sono, tuttavia, oggetto della presente trattazione. E’, invece, qui opportuno focalizzare l’attenzione sulla validità del risultato clinico ottenuto, che dipende fondamentalmente dalle scelte operate dal medico a livello di:

Ø molecola,

Ø preparazione del farmaco

Ø via di somministrazione

Ø posologia,

Nel determinare un’adeguata concentrazione di farmaco disponibile per l’azione analgesica rivestono particolare importanza:

Ø la forma farmaceutica,

Ø le vie di somministrazione,

Ø le modalità di somministrazione,

Ø la velocità con la quale il farmaco si rende disponibile,

Nella tabella 1 vengono riportate gli oppioidi più in uso reperibili, o come preparazione officinale, o magistrale e le varie vie di somministrazione utilizzabili:

tab. 1

OPPIOIDE	FORMA FARMACEUTICA	VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Codeina	Gocce, cialde	Orale
Codeina + Paracetamolo	Compresse, granulare, supposte	Orale rettale
Tramadolo	Capsule, compresse SR, gocce Fiale supposte	Orale e.v., i.m, s.c. rettale
Destropropossifene	Confetti supposte	Orale Rettale
Ossicodone + Paracetamolo	Cialde, capsule	Orale
Buprenorfina	Compresse Fiale	Sub-linguale e.v., i.m., s.c.
Morfina	Compresse SR, capsule SR, soluzione fiale	Orale e.v., i.m., s.c. spinale
Metadone	Soluzione Fiale	Orale e.v., i.m.
Fentanyl	Cerotto Flaconi	Trans-dermica e.v. s.c. spinale

Le varie modalità di somministrazione presentano precipue indicazioni, vantaggi e controindicazioni, che verranno, qui di seguito, descritte.

1. VIA ORALE

Il trattamento con analgesioci oppioidi per via orale è quello raccomandato per

il controllo del dolore di intensità da moderata a severa.

La somministrazione per questa via si dimostra, infatti, in molte situazioni efficace, sicura, semplice (per quanto riguarda la sua assunzione), ben tollerata e a basso costo.

la praticità d’uso di preparazioni di morfina a lento rilascio, che consentono somministrazioni ad intervalli di 8-12 ore, ha ridotto notevolmente la prescrizione di soluzioni orali, che necessitano somministrazioni ogni 4 ore. Il loro utilizzo viene raccomandato soprattutto per il mantenimento di un’adeguta analgesia una volta raggiunto il dosaggio efficace giornaliero di oppioide. Inoltre, mantiene concentrazioni plasmatiche più stabili, evitando i picchi e riducendo, in tal modo, i rischi di effetti collaterali.

Le cause che più frequentemente richiedono la sospensione della via orale sono correlate alle condizioni cliniche del paziente, alla presenza di importanti effetti collaterali, alla necessità di somministrare, attraverso questa via, dosi molto elevate di farmaco, che ne rendono meno agevole e più onerosa l’assunzione.

2. VIA RETTALE

la via rettale, per la somministrazione di analgesici, offre il vantaggio di non

essere invasiva; tuttavia, la biodisponibilità del farmaco dipende da molteplici condizioni locali (stipsi, diarrea, presenza di feci, flogosi), che ne condizionano l’assorbimento. Da non sottovalutare la scarsa accettazione del paziente a ripetute somministrazioni giornaliere attraverso questa via e la possibilità che un uso prolungato possa determinare una scarsa tollerabilità locale.

De Conno e coll. (International Journal of Pain Therapy – Vol 4 (N° 3/4)– pagg 157/170 - 1994)suggeriscono l’uso di dosi aggiuntive di morfina in soluzioni acquose introdotte in capsule di gelatina dura idrosolubile o sotto forma di microclismi in pazienti in trattamento, ormai cronico, con morfina orale o parenterale.

3. VIA TRANSMUCOSA

Vengono utilizzate le mucose orali ( sub-linguale, buccale, gengivale).

La permeabilità dei farmaci è più alta nell’area sub-linguale e più bassa a livello

gengivale (Patt R. – Cancer Pain – pagg 171/2– Philadelphia, 1993).

Un peculiare vantaggio di questa via è costituito dal fatto che il farmaco passa direttamente nel circolo sistemico, evitando il “first pass” epatico. Da preferire, comunque, l’utilizzazione di compresse, piuttosto che fluidi in modo da evitare la diffusione attraverso la cavità orale con possibilità di deglutizione o dispersione all’esterno.

Allo stato attuale vi sono ancora pochi studi circa l’effettiva efficacia clinica della morfina così somministrata, mentre sembrano di sicura efficacia la buprenorfina, il fentanyl e il metadone, pur tenendo conto delle variabili individuali, che rendono imprevedibile la disponibiltà del farmaco.

4. VIA INTRAMUSCOLARE

E’ la via seguita fino a qualche tempo fa. Attualmente è stata abbandonata,

dando la preferenza ad altre vie di somministrazione, soprattutto per trattamenti di lunga durata.

Può essere utilizzata, per dolori acuti, quando l’accesso venoso è difficoltoso.

5. VIA ENDOVENOSA

La via endovenosa permette un assorbimento sistemico completo e il

conseguimento di un livello di analgesia in breve tempo.

La somministrazione di oppioidi, a boli singoli o ripetuti è la metodica tra le più efficaci per il controllo del dolore acuto, mentre per il dolore cronico, che necessita di un trattamento di lunga durata, è prevista un’infusione continua di farmaco attraverso un catetere venoso centrale a lunga permanenza.

La scelta di un farmaco per l’infusione continua endovenosa dipende dal trattamento analgesico precedente e dalle caratteristiche farmacocinetiche dell’oppioide utilizzato. In particolare dalla sua emivita plasmatica.

Dall’inizio della terapia è necessario un tempo pari a 4-5 volte quello dell’emivita plasmatica per raggiungere lo steady-state e la stabilizzazione dell’effetto antalgico.

Ed è per questo che, utilizzando oppioidi a lunga emivita plasmatica, si può incorrere all rischio di un’analgesia inadeguata, durante i primi giorni del trattamento, e una tossicità ritardata, a meno di non ricorrere ad adeguamenti della posologia.

6. VIA SOTTOCUTANEA

Viene utilizzata in alternativa alla via orale. I farmaci possono essere

somministrati a boli singoli intermittenti o in infusione continua mediante pompe elastomeriche o elettromeccaniche.

L’infusione dei farmaci viene effettuata mediante aghi a farfalla di calibro sottile (23-25 G) posizionati nel tessuto sottocutanea della regione toracica o addominale

Nella tabella 2 vengono riportati le indicazioni, i vantaggi e le complicanze relative a questa via di somministrazione.

tab. 2

Caratteristiche dell’infusione continua sotttocutanea di analgesici
Indicazioni	Controllo del dolore da moderato a intenso	Nausea, vomito, disfagia, alterazione della coscienza, controindicazioni alla via orale
Vantaggi	Evita frequenti iniezioni	Vantaggi per: Ø Paziente Ø Infermiere Ø Familiari
	Evita variazioni della concentrazione plasmatica	Analgesia più stabile Minore nausea, vomito, sedazione
	Richiede dispositivi portatili	Maggiore comfort Maggiore libertà dei movimenti
	Adatta per trattamenti domiciliari	Sicurezza della somministrazione Non necessita di personale esperto
Complicanze	Irritazione cutanea	Bisogna cambiare regolarmente il sito di iniezione
	Infiltrazionedel sito di iniezione, fuoriuscita del farmaco	Evitabile con volumi < 1 ml/h

I fattori coinvolti nell’assorbimento dei farmaci per via sottocutanea sono elencati nella tabella 3.

tab. 3

Fattori coinvolti nell’assorbimento dei farmaci somministrati per via sottocutanea
Caratteristiche fisico-chimiche della sostanza iniettata
Diffusione locale del farmaco	Volume iniettato, concentrazione, peso molecolare, pH locale, superficie esposta
Regione anatomica e condizioni dei tessuti	Esiti di radioterapia, fibrosi post-iniettiva
Fattori biologici	Flusso ematico/linfatico, edema, età
Fattori infiammatori locali	Relativi a farmaci che provocano la formazione di microcristalli

(da De Conno e coll.: International Journal of Pain Therapy – Vol 4 (N° 3/4)– pagg 157/170 – 1994).

Da ciò si deduce che la via sottocutanea è efficace, sicura e può essere utilizzata per trattamenti analgesici domiciliari di lunga durata.

7. VIA SPINALE

I farmaci somministrati per via spinale controllano sia il dolore tissutale (muscolo-scheletrico, viscerale), che quello neurogeno-radicolare.

Producendo un’analgesia controllabile per topografia ed estensione, è un’importante misura per fronteggiare sindromi dolorose particolarmente intense, per le quali le altre vie risultano o poco efficaci, o gravate da effetti collaterali, o che richiedono elevati dosaggi di oppioidi.

Gli analgesici oppioidi possono essere, con questa via, associati ad anestetici locali e cortisonici (prevalentemente utilizzando la via peridurale).

Per dolori cronici, che richiedono terapie prolungate, la somministrazione può prevedere la modalità per infusione continua, o intermittente, attraverso appositi cateteri collegati a porth o reservoir sottocutanei.

I vantaggi, gli svantaggi e le controindicazioni, propri per questa via di somministrazione, sono elencati nella tabella 5

tab. 5

Vantaggi	Svantaggi ed effetti collaterali		Controindicazioni
Uso di dosaggi inferiori	Legati alla procedura	Anestesia, emorragia, infezione, costo del materiale utilizzato	Turbe della coagulazione Setticemia Infezione cutanee localizzate al sito di iniezione
Interazione con i recettori spinali	Legati all’analgesico	Prurito, ritenzione urinaria, stipsi
Meno effetti collaterali centrali e sistemici	Legati al catetere	Ostruzione del catetere Dislocazione Scollegamento dei vari elementi Infezione Perdita di liquor Dolori radicolari (peridulare)
Non deficit neurologici secondari a procedure neuroablative o blocchi anestetici
Controllo di dolori non altrimenti trattabili

Per concludere questo paragrafo, si accenna alla via di somministrazione intracerebrale di morfina, una metodica utilizzata raramente in selezionati pazienti oncologici in fase avanzata di malattia, Richiede il posizionamento di un catetere nel corno frontale del ventricolo laterale collegato ad un reservoir posto in una tasca sottocutanea subgaleale.

Occorre ricordare che, per quanto riguarda la somministrazione in perfusione continua di oppioidi per via endovenosa, sottocutanea e spinale, è necessario somministrare un bolo, cosiddetto di carico, all’inizio del trattamento, allo scopo di ridurre il tempo di raggiungimento dello steady-state, indipendente dalla dose assoluta o dalla via di somministrazione, ma correlato alle caratteristiche farmacocinetiche, dell’oppioide utilizzato.

8. VIA TRANSDERMICA

Per questa via vengono utilizzati sistemi (cerotti) che permettono un rilascio

continuo delfarmaco attraverso la cute a dosi e tempi preordinati.

Poiché è necessario che i farmaci somministrati abbiano una potenza analgesica sufficiente per essere incorporati in minima quantità nel serbatoio del sistema, attualmente l’unico oppioide utilizzato è il fentanyl, che è 75 volte più potente della morfina.

Il sistema “fentanyl transdermico” permette il rilascio sistemico continuo del farmaco per un periodo di 72 ore. La velocità di rilascio è relativamente costante e dipende dalla diffusibilità attraverso gli strati epidermici e dalle caratteristiche dell’apposita membrana del cerotto.

L’assorbimento varia in rapporto a molteplici fattori (tabella 4)

tab. 4

Fattori che influenzano l’assorbimento transdermico

Ø Integrità della cute

Ø Flogosi cutanea

Ø Età del paziente

Ø Differenze etniche

Ø Differenze della permeabilità cutanea nelle varie regioni del corpo (nel caso del fentanyl, tuttavia, non è importante, in quanto possiede una diffusibibilità attarverso la cute più lenta di quella permessa dal flusso ematico locale.

E’ una via di somministrazione efficace, vantaggiosa, soprattutto per i bambini e per tutti quei pazienti, i quali non possono assumere farmaci per via orale.

E’ una metodica non invasiva. Tuttavia, non è indicata all’inizio della terapia analgesica, quando, cioè non è ancora stabilito il dosaggio giornaliero, in quanto sono necessarie circa 15 ore per ottenere una concentrazione plasmatica adeguata. Allo stesso modo, non sono possibili aggiustamenti rapidi della posologia e la sua sostituzione con altri farmaci deve avvenire in modo graduale. Sono infatti necessarie almeno 17 ore affinchè la concentrazione plasmatica di fentanyl si riduca del 50%.

8. VIA INALATORIA

attraverso questa via, la quantità di oppioide inalato che raggiunge la mucosa delle vie aeree è variabile: infatti una percentuale significativa viene assorbita dalla mucosa orale e, dal tratto gastroenterico, in seguito alla deglutizione.

Le conoscenze attuali riguardo l’assorbimento e la farmacocinetica degli oppioidi somministrati per via inalatoria sono limitate ( vi sono alcuni studi sulla morfina e sul suo metabolita morfina –6 glucuronide ) e non ne permettono l’utilizzo in un protocollo analgesico.

Infine, nella tabella 6 vengono riportate le indicazioni alle diverse vie di somministrazione, alternative a quella orale e intramuscolare, in alcune situazioni cliniche

Tabella 6

	R	S.L.	B	T.D.	S.C.	E.V.	SP.	I
Vomito	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +
Occlusione intestinale	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +
Disfagia	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +
Disturbi cognitivi	+ +	0	0	+ +	+	+ +	0	0
Coma	+ +	0	0	+ +	+ +	+ +	0	0
Diarrea	0	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +
Colostomia	0	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +
Emorroidi e ragadi anali	0	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +
Turbe della coagulazione	+ +	+ +	+ +	+ +	0	+ +	0	+ +
Immunosoppressione grave	+ +	+ +	+ +	+ +	0	+ +	0	+ +
Edema generalizzato	+ +	+ +	+ +	0	+ +	+ +	+ +	+ +
Frequenti modifiche di posologia	+ +	+ +	+ +	0	+ +	+ +	0	+ +
Initial titration	+	+ +	+ +	0	+ +	+ +	+ +	+ +
Dolore incidente	+ +	+ +	+ +	0	+ +	+ +	+ +	+ +
Legenda: R = rettale; S.L. = sublinguale; B = mucosa orale; T.D. = transdermica; S.C. = sottocute; E.V. = endovena; SP. = spinale; I = inalatoria

(Patt R. – Cancer Pain – Philadelphia, 1993)